C'est au cours de la guerre pour la possession de l'Artois, entre François 1er et l'Empereur Charles Quint, que le roi de France, pour le grand malheur de Saint-Pol, voulut faire de la ville et de son château une des place-fortes de son dispositif militaire. En Juin 1537, après un siège de plusieurs jours, les batteries, crachant leurs boulets, ouvrirent une brèche dans le rampart de terre de la ville, derrière l'Hôtel-dieu, et libérèrent les fureurs des mercenaires qui massacrèrent soldats et population, pillèrent et brûlèrent la ville et abattirent les remparts et les tours du château... Quatre mille morts...

De nombreuses années sont alors nécessaires pour que la cité reprenne vie.

A partir de 1569, Saint-Pol renaît sur le plan économique autour d'une vocation textile, et de son environnement rural.
On y fabrique alors du drap, de la lingerie ainsi que du feutre.
Au début du XVIIème siècle, Saint-Pol semble à nouveau florissante, elle ouvre son commerce à la Flandre et aux provinces unies des Pays bas.
La ville, rendue à la France par le traité des Pyrénées en 1659, est rattachée à l'intendance de Picardie